致死性家族性失眠症是怎么引起的

一、病因

致死性家族性失眠是最近确认的家族性人类prion疾病。

1、PrP基因突变

FFI是常染色体显性遗传病129Met178Asn单位型相关性。已确认无亲缘关系的5个家庭的17例FFI病人有PRNP178密码突变，密码单等位基因Asp被Asn替代（178Asn）。另外，FFI病人PRNP基因129密码子Met/Val多态性也明显分布不均匀。正常白人群体中这种多态性的分布是Met/Met0.37、Met/Va10.51、Va1/Va10.12；而在FFI患者中则是Me/Met0.82、Met/Val0.18、Val/Va10。进一步分析还发现，FFI病人PRNP突变等位基因的129密码都是Met。

2.它可以传递给小鼠

这种疾病可以传递给小鼠，但成功率低于其他毒性病毒。在1986年发现这种疾病后，他试图将其传递给实验动物。多种实验动物，包括18种非人类精神长类动物，都以失败告终。1995年8月，日本学者立石润和英国学者Collinge几乎同时报道感染小鼠的成功。

以一例立石润等FFI丘脑丘脑匀浆脑接种19个NZW品系小鼠PrP基因密码子51和91间具24bp缺失属于1992年Bosque等报道的FFI家庭同时拥有相同的。24bp缺失但无PrPsc脑额叶皮质匀浆接种痴呆患者24个NZW对比小鼠。实验组有19只小鼠，1只在接种后不久死亡，1只在接种后218天死亡。14只在接种后397506天间发病，呈现海绵状脑病的典型症状，其余3只在观察后620天仍在活动。组织病理学检查，接种后218天死亡的一只小鼠没有神经病理变化，但丘脑少PrPsc沉淀；海绵状变性、星形细胞增生、神经元丧失14只临床发病小鼠PrPsc沉淀等特征病变。FFI接种小鼠的临床表现和神经病理变化CJD接种小鼠几乎没有区别，只是丘脑PrPsc沉淀比其他人的原始接种小鼠更明显。对照组在观察期间不同时间死亡或杀死5只。检查无海绵变性等病变PrPsc沉淀，另外19只观察了620天还活着。Collinge等以两例FFI患者脑部均匀浆分别在脑内接种两系表达人PrP转基因小鼠——Tg110和Tg152。Tg110和Tg152人PrP不同的表达水平，正常人正常人脑表达水平50％和200％。脑均浆各组转基因小鼠均有1只或1只以上，Tg152感染发病率高；潜伏期为438~641天，从神经症状到濒死期(扑杀)的病程为19天，平均3.8±1.1天空。观察转基因老鼠700天仍然活着。组织病理学检查，病鼠皮质、深灰质、白质呈神经元海绵状空泡化、星形细胞弥漫性增生、神经胶质纤维酸性蛋白免疫细胞化学染色着色明显增强，淀粉样蛋白沉淀刚果呈红色染色和PrP免疫组织化学染色均为阴性；年龄匹配的转基因小鼠对照脑只显示老年性变化。FFI接种鼠脑匀浆作免疫印迹，无论是用对人PrP特异的单抗3F4或者使用对人和小鼠都有反应的多抗性R073，所有被检查的小鼠均为阴性，并在相同条件下进行检查CJD转基因小鼠接种为阳性。PrP检测阴性提示小鼠发病可能不是PrP神经毒性的直接作用更有可能正常PrP功能丧失。

3、FFI患者脑内PrPsc的水平低

FFI脑匀浆中含有患者PrPsc，但水平比CJD低等。Medori检查5例，阳性4例。K处理后作Westen印迹产生29和27kDa2主要片断和散发性CJD恒生产29、25和21kDa3主要片段。Monar等报告，FFI产生28和26kDa2一个主要的片段，底片长时间曝光后可以看到另一个19kDa次要片段。FFIPrPsc的模式是否也和其他家族性朊病毒病不同、即为FFI还有待研究和确定。其抗蛋白酶PrP数量似乎与病程有关，但与脑损伤的严重程度无关；因为它在FFI丘脑患者的数量并不明显高于其他脑区，但大量存在于丘脑无组织学损伤患者的基底神经节。

二、发病机制

该病的组织病理学主要是丘脑萎缩。丘脑前腹侧和背部核恒严重受损，丘脑中心核和枕核经常受损。其他丘脑神经核是否受累会发生变化。皮层通常表现为极轻至中度的星形神经胶增生，涉及深层，延伸至浅白质。在被检查的病例中。只有两例海绵层水肿，病程较长（2532个月），也有周期性EEG；病程13周的患者海绵层水肿仅限于海马回脚。下橄榄体经常严重萎缩，而小脑皮层只有极轻至中度的萎缩。其他大脑区域通常正常。在14例检查中，4例基底神经节有非常轻微的神经胶增生，1例上丘有中度神经胶增生。